با توجه به نسبت کم تعداد دندانپزشکان به جمعیت کشور، از سال 1350 نیاز به تربیت دندانپزشک و نیروي کمکی دندانپزشک در کشور احساس شده بود. لذا با توجه به اراضی وسیع کوي دانشگاه و امکانات اجرایی دانشگاه براي تأسیس یک دانشکده دندانپزشکی پیشرفته که بتواند همگام با زمان از لحاظ تجهیزات و کادر علمی به تربیت و آموزش دندانپزشکی بپردازد، دانشگاه اصفهان داراي پتانسیل مناسبی بود.
پیگیری های ایجاد دانشکده دندانپزشکی در سال‌هاي 1350 و 1351، آغاز شد. با تأکید بر نسبت دندانپزشک در کشور، نسبت به معیارهاي استاندارد جهانی و ارائه آمار و ارقام تأسیس دانشکده قطعی و تصویب شد. پس از آن براي تأسیس دانشکده دندانپزشکی تلاش براي بررسی و نیازسنجی فضا، امکانات، تجهیزات و کادر اجرایی و آموزشی شروع گردید و با ابلاغ مأموریت از طرف ریاست وقت دانشگاه به آقاي دکتر عزت‌اله خامسی، ایشان طی انجام چندین مسافرت و بررسی دانشکده‌هاي دندانپزشکی به روز و مجهز دنیا از جمله در کشورهاي انگلستان و امریکا، همچنین طی مشورت با رؤساي دانشکده‌هاي دندانپزشکی تهران، شهید بهشتی، شیراز و مشهد، و تهیه عکس و فیلم از نقشه‌هاي ساختمانی و تجهیزات آن دانشکده‌ها و همچنین بررسی تعداد پذیرش دانشجو، اعضاي هیأت‌علمی، روش‌هاي آموزشی، ارتباط بین بخشی چه از لحاظ ساختمانی، تجهیزات، وسایل سمعی بصري، کتب مورد نیاز و سایر امکانات آزمایشگاهی و لابراتوار مجموعاً نقشه اولیه در بهمن ماه 1353 تهیه گردید.
طی جلسه‌اي با حضور ریاست وقت دانشگاه و معاونت‌هاي اداري و آموزشی تصمیم بر راه‌اندازي دو ساختمان براي دانشکده دندانپزشکی گرفته شد. یک ساختمان موقت که به سرعت نقشه آن تهیه و تجهیز گردید و دومی ساختمان عظیم و مجهز که طبیعتاً ساخت و تجهیز آن زمان بر بود. ساختمان موقت در محل فعلی دانشکده اقتصاد به مساحت 1700 متر مربع نقشه‌اي شامل قسمت‌هاي اداري، کلینیک ویژه، سالن آموزش بالینی، کافه تریا، کلاس‌هاي درس، لابراتوار پروتز، کتابخانه و سالن کنفرانس بود.
کلنگ این ساختمان درسال 1354 زده شد. در همان سال اعلام پذیرش دانشجو انجام شد. و در ساعت 7 صبح روز 15 شهریور 1354 با نام و توکل به خدا اولین جلسه آشنایی با پذیرفته‌شدگان دانشکده دندانپزشکی به عمل آمد. دانشجویان براي گذراندن علوم پایه از امکانات دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی اصفهان استفاده می‌کردند و همچنین برخی از کلاس‌هاي نظري و عملی دانشجویان در بیمارستان امین تشکیل می‌گردید. ساختمان اولیه در سال 1355 ساخته و تجهیز و مورد بهره‌برداري قرار گرفت. به دنبال آن تلاش براي ساخت دانشکده اصلی شروع شد. درآن زمان با توجه به محل قرارگیري فرودگاه قدیم محدودیت ارتفاع ساختمانی وجود داشت و بنابراین ساختمان اصلی به صورت پروانه‌اي با بال‌هاي گسترده ساخته شد و پس از تجهیز در سال 1364 مورد بهره‌برداري قرار گرفت. هم اکنون دانشکده دندانپزشکی اصفهان داراي 17000 مترمربع زیر بنا و 400 یونیت دندانپزشکی و علاوه بر آن داراي سه کلینیک ویژه تخصصی در سطح شهر اصفهان است.
یک سال بعد از تأسیس دانشکده آقاي دکتر خامسی به عنوان ریاست دانشکده منصوب گردیده و اعضاي هیأت‌علمی با هدایت ریاست وقت دانشگاه و با توجه معیارهاي زیر انتخاب شدند:
1 - فارغ‌التحصیلان دانشگاه‌هاي ایران یا دانشگاه‌هاي معتبر خارج از کشور با معدل بالا
2 - تسلط به زبان انگلیسی براي اعزام و آموزش در انگلستان، کانادا و امریکا
3 - بررسی اطلاعات عمومی دندانپزشکان داوطلب
4 - بررسی مصاحبه شوندگان به لحاظ شخصیت اخلاقی و صلاحیت براي عضویت در دانشگاه
افراد منتخب جهت ادامه تحصیل به دانشگاه‌هاي خارج کشور اعزام گردیده که تعدادي پس از فارغ‌التحصیلی در دانشکده اصفهان مشغول به کار شدند. تا آن زمان تدریس و نظارت دانشجویان توسط دندانپزشکان عمومی به عنوان مربی انجام می‌گردید.
دکتر عزت‌اله خامسی اولین رئیس دانشکده و بعد از آن، آقایان دکتر احمد رستمی (پزشک) ، دکتر یداله موزون (پزشک)، دکتر محمود رحیمی (پزشک) و آقاي دکتر علی محمد کلانتر معتمدي (متخصصی ارتودنسی) بودند. بیشترین زمان مدیریت دانشکده را مرحوم آقاي دکتر سید بهروز موسوي به مدت 10 سال و آقاي دکتر رضا بیرنگ به مدت 10 سال و آقاي دکتر عباسعلی خادمی رئیس کنونی دانشکده به مدت 13 سال ریاست دانشکده را به عهده داشته‌اند.
هم اکنون بعد از گذشت چهل سال از زمان تأسیس، دانشکده دندانپزشکی اصفهان جزء پنج دانشکده دندانپزشکی رده اول کشور است. حدود 2000 نفر دندانپزشک از این دانشکده فارغ‌التحصیل شده‌اند و در حال حاضر داراي 100 نفر عضو هیأت‌علمی است که 11 نفر از اعضاي هیأت‌علمی دانشکده استاد تمام و 24 نفر دانشیار و بقیه استادیار هستند. هم چنین دانشکده در ده رشته تخصصی پذیرش دستیار دارد. دوره‌هاي تخصصی دانشکده از سال 1370 راه‌اندازي شد.
همگام با انجام فعالیت‌هاي آموزشی در دانشکده، همواره پروژه‌هاي پژوهشی مورد نظر دانشکده و اعضاي هیأت‌علمی بوده است. به این منظور براي ارتقاء بخش‌هاي پژوهشی در کنار بخش‌هاي آموزشی و با کیفیت جهانی، سه مرکز تحقیقاتی در دانشکده تأسیس گردیده است: اولین مرکز تحقیقاتی در سال 1370 در زمان ریاست مرحوم دکتر سید بهروز موسوي و با حضور پرفسور محمود ترابی‌نژاد راه‌اندازي گردید. هم اکنون دانشکده داراي سه مرکز تحقیقات دندانپزشکی ترابی‌نژاد، مرکز تحقیقات مواد دندانی و مرکز تحقیقات ایمپلنت‌هاي دندانی است و پژوهشکده علوم دندانپزشکی ترابی‌نژاد در شرف
تأسیس است. مرکز تحقیقات مواد دندانی داراي دومین بانک سلول‌هاي بنیادي دندان در جهان با همکاري پژوهشکده رویان است. دانشکده داراي دندانپزشکی بیمارستانی و اتاق عمل براي انجام درمان‌هاي دندانپزشکی تحت بیهوشی نیز است.
همه ساله طرح‌هاي تحقیقاتی و پایان‌نامه‌هاي مختلفی در دانشکده ارائه می‌شود. آمار طرح‌هاي تحقیقاتی و پایان‌نامه‌هاي دفاع شده از سال 1390 تا کنون به این شرح است.
وجود دو مجله در دانشکده دندانپزشکی، یکی مجله فارسی دانشکده دندانپزشکی اصفهان و دیگري مجله انگلیسی Dental Journal Research که در سایت‌هاي بین‌المللی Scopus و Med Pub ایندکس می‌شود از دیگر برجستگی‌هاي دانشکده است. به طور متوسط سالیانه 150مقاله در مجلات معتبر علمی در داخل و خارج توسط کشور از اعضاي هیئت علمی دانشکده منتشر می‌شود.
با تغییر نگرش و جهت علم دندانپزشکی از ارائه خدمات درمانی صرف به سمت ارائه خدمات سلامت دهان و دندان به مردم در سراسر جهان، در ایران نیز راه اندازي و تاسیس رشته سلامت دهان و دندانپزشکی جامعه‌نگر مورد تأکید قرار گرفت. دانشکده دندانپزشکی اصفهان به عنوان دانشکده پیشرو در این زمینه، داراي گروه آموزشی مستقل، مرکز آموزش اختصاصی دندانپزشکی جامعه‌نگر، یونیت‌هاي سیار جهت حضور دانشجویان و اعضاي هیأت‌علمی در مدارس و روستاهاي دوردست و ارائه خدمات پیشگیری و درمانی در نقاط دوردست کشور است. به علاوه پذیرش دانشجوي PhD در این رشته از سال 1390 آغاز گردید.